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    公开号:WO1986006381A1
    申请号:PCT/DE1986/000169
    申请日:1986-04-21
    公开日:1986-11-06
    发明作者:Victor Brantl
    申请人:Victor Brantl；
    IPC主号:C07K7-00
    专利说明:
    [0001] PHAEMAKOLOGISCH AKTIVE PEPTIDE
    [0002] Die Erfindung betrifft pharmakologisch aktive Peptide, insbesondere opiatartig wirkend.
    [0003] Aufgabe der Erfindung ist es, neue, bisher noch nicht beschriebene Peptide zu schaffen, die insbesondere opiatartig wirken.
    [0004] Diese Aufgabe ist gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß die Peptide folgende Struktur aufweisen:
    [0005] Tyr-Pro-Phe-Thr-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-T
    [0006] Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-T
    [0007] Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-D-T
    [0008] Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-D-E-T wobei Tyr gleich der Aminosäure Tyrosin, Pro gleich der Aminosäure Prolin, Phe gleich der Aminosäure Phenylalanin und Thr gleich der Aminosäure Threorrin ist. A, B, C, D und E kennen jede beliebige Aminosäure der D- oder L-Form sein. T steht für OH, OR, NH2, NHR, NR2 oder NHNHR', wobei R gegebenenfalls die folgende Bedeutung hat: Substit. lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl, Adamantyl, C1-10-Cycloalkyl oder C6-8-Aralkyl, zweckmäßigerweise Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl bedeutet, und R' Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl, Cycloalkyl oder C6-8-Aralkyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches allphat. C1-16-Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, C1-4-Alkoxy oder Halogen substituiert, aromatisches Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, Halogen oder C1-4-Alkoxy substituiert; lineares, verzweigtes oder cyclisches C3-11 aliphatisches Urethan darstellt und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Nach einer weiteren Ausbildung sind die Peptide dadurch gekennzeichnet, daß A= Isoleucin, Leucln, Serin oder Threonin, B= Isoleucin, Glycin, Serin oder Valin, C= Glycln, Leucin, Threonin, Asparagin oder Arginin, D= Glutamin, Lysin oder Arginin und E= Valin, Asparaginsäure, Leucin oder Arginin ist.
    [0009] Nach einer besonders vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung liegt das Phenylalanin in der 3. Aminosaureposition des Peptids (vom linken, N-terminalen Ende des Peptids her gerechnet) in der D-Form vor.
    [0010] Dies hat insbesondere den Vorteil, daß die opiatartige Wirkung erhalten bleibt Czum Teil gesteigert wird) und eine besonders hohe Stabilität gegenüber peptidspaltenden Enzymen resultiert.
    [0011] Den gleichen, o.g. stabilisierenden Effekt weisen die Peptide auf, wenn das Threonin der 4. Aminosäureposition in der D-Form vorliegt.
    [0012] Die Aminosäure L-Threonin in der 4. Aminosäureposition kann nach einer Weiterbildung der Erfindung durch Glutamin, Glycin oder Asparaginsäure ersetzt sein.
    [0013] Nach einer Weiterbildung der Erfindung sind die Peptide dadurch gekennzeichnet, daß a) das N-termlnale L-Tyrosin der allgemeinen Formel:
    [0014]
    vorliegt, wobei im einzelnen bedeuten:
    [0015] R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C¬
    [0016] Atomen, R4 für Wasserstoff oder zusammen mit R3 für eine Äthylenbrücke,
    [0017] R5 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine R6CO-Gruppe, R6 für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 17 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen Phenylakylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, wobei die Phenylreste durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können, wobei die R5O-Gruppe sich in metaoder para-Stellung zum
    [0018]
    [0019] W für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Cyclopropy Imethyl, Cyclobutylmethyl, R6CO-, H-Val, H-Ser, H-Arg, H-Lys, H-Ile,
    [0020] H-Tyr, oder H-Phe. b) das Phenylalanin der allgemeinen Formel vorliegt:
    [0021]
    [0022] wobei im einzelnen bedeuten: R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Alkyl mit
    [0023] 1 bis 4 C-Atomen, z für 1 oder 2 steht. c) das Prolin der allgemeinen Formel vorliegt:
    wobei im einzelnen bedeuten: R9 für Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 oder 4 C-Atomen - am Stickstoff eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit
    [0024] 1 bis 4 C-Atomen gebunden ist - eine oder mehrere Ketogruppen in den Ring eingeführt sind.
    [0025] Nach einer anderen Weiterbildung der Erfindung liegen die Aminosäuren Prolin, Phenylalanin als Dehydroaminosäuren vor.
    [0026] Besonders vorteilhaft sind insbesondere Peptide folgender Struktur:
    [0027] Tyr-Pro-Phe-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-NH2
    [0028] Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OH
    [0029] Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-OH
    [0030] Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-OH
    [0031] Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-Gln-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-Gln-Val-OH
    [0032] Tyr-Pro-D-Phe-Thr-OH
    [0033] Tyr-Pro-D-Phe-Thr-NH2
    [0034] Tyr-Pro-D-Phe-Thr-Ile-OH
    [0035] Tyr-Pro-D-Phe-Thr-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Ile-OH
    [0036] Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Ile-NH2
    [0037] Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Thr-OH
    [0038] Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Thr-NH2
    [0039] Tyr-Pro-Phe-Gln-OH Tyr-Pro-Phe-Gln-NH2
    [0040] Tyr-Pro-Phe-Gly-NH2
    [0041] Tyr-Pro-Phe-Asp-OH Tyr-P ro-Phe-Asp-NH2 Ty r-Pro-Phe-Th r-Thr-OH Tyr-P ro-Phe-Th r-Se r-OH Tyr-P ro-Phe-Th r-Leu-OH
    [0042] Die erfindungsgemäßen Peptide können Wi.rkun.gen auf das zentrale Nervensystem ausüben. Das kann zum Beispiel eine schmerzstillende (analget ische) Wirkung sein; die analgetische Wirkung kann ganz oder teilweise über opioide Rezeptoren vermittelt werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Peptide endokrine Wirkungen auslösen, z.B. eine Erhöhung des Wachstumhormonspiegels.
    [0043] Die erfindungsgemäßen Peptide können als Immunmodulatoren Anwendung finden. Die Verabreichung solcher Peptide führt z.B. bei einem geschwächten Organismus zu einer Stimulation des körpereigenen Immunsystems.
    [0044] Die Substanzen können auch zur Aktivierung des Zellstoffwechselsystems dem Säugetierorganismus zugeführt werden; hierbei wird die Sauerstoffaufnähme der Gewebszellen erhöht, dies kann insbesondere bei altersbedingten Krankheiten von Bedeutung sein.
    [0045] Die erfindungsgemäßen Peptide können nach Kopplung an Thyreoglobulin oder andere makromolekulare Eiweißkörper als Antigene zur Erzeugung von Antikörpern im Säugetierorganismus verwendet werden. Hierbei wird das Peptid in üblicher Weise mit Carbodlimid an das Makromolekül gekoppelt und intracutan in die Rücken- und Bauchhaut von Kaninchen injiziert.
    [0046] Die Antikörper gegen die erfindungsgemäßen Peptide können zur Bestimmung derselben in Körpergeweben und -Flüssigkeiten verwendet werden. Dies kann sowohl zur Bestimmung exogen zugeführter, wie auch endogen entstandener Peptide verwendet werden (Diagnostik). Die erfindungsgemäßen Peptide und/oder deren Derivate und/oder deren Salze können in Human- und Tierarzneimitteln enthalten sein. Diese können insbesondere als Antitussiva, Antidiarrhoika, Modulatoren des Immunsystems, Analgetika, Antipsychotika, Tranquilizer, Durchblutungsföderer und zur Förderung der Wundheilung Verwendung finden.
    [0047] Beispiel: 1) Synthese zweier erfindungsgemäßer Peptide folgender Sequenz:
    [0048] Tyr-Pro-Phe-Thr-OMet/-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OMet/-OH
    [0049] Die verwendete Synthesemethode benützt Benzyloxγcarbonyl-geschützte Aminosäuren als gemischte Anhydride (Lottspeich et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1835-1839, 1980).
    [0050] Hierbei wird die Aminokomponente bei -15°C oder niedrige r in D i met hy l fo rmam id (DMF) m i t e i nem 0 . 5 mo la ren Überschuß an gemischtem Anhydrid einer Z-Aminosäureisobutylcarbonsäure (wobei Z- als Schutzgruppe dient und einen N-Benzyloxycarbonyl-Rest darstellt) 2-4 Stunden umgesetzt. Nach der 2-4 stündigen Kupplung wird der Überschuß an Anhydrid zerstört. Bei 0°C wird dann der pH-Wert des Reaktionsproduktes mit wässriger, gesättigter KHCO3-Lösung auf 8 eingestellt und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Peptide werden mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat/Pept idgemisch wird, um das Z-Aminosäure-Kaliumsalz zu entfernen, 3 mal mit NaCL/Wasser, 3 mal mit Wasser gewaschen und abgedampft. Das so erhaltene Peptid, welches noch die Schutzgruppe Z trägt, wird dann in Methanol hydriert. Hierbei werden 100-500 mg Pd/Aktivkohle als Katalysator pro mmol Peptid zugesetzt. Die CO2-Abspaltung wird mit Ba(OH)2-Lösung kontrolliert. Der Katalysator wird dann abfϊltrlert (Papierfilter), mit Wasser ausgiebig gewaschen und das Filtrat auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Das gewünschte deblokkierte Peptid ist im Rückstand enthalten.
    [0051] I. Herstellung des Zwischenproduktes L-Pro-L-Phe-L-Thr-OMet (I) I/Stufe 1a) Herstellung des gemischten Anhydrids: Z-Pro-Phe- gem. Anhydrid
    [0052] 592,5 mg (1.5 mmol, = 50%iger Überschuß) des Dipeptids Z-Pro- Phe (Bachem, Schweiz) werden in 20 ml DMF mit 200 μl (1.5 mmol) Chlorameisensäureisobutylester bei -15°C nach Zusatz von 170 μl (1.5 mmol) N-Methylmorpholin 15 Minuten umgesetzt.
    [0053] I/Stufe 1b) Vorbereitung der Aminokomponente.
    [0054] 170 mg (1.0 mmol) Threon inmethy lesterhydrochlor id (Novabiochem, Schweiz) werden in 20 ml DMF unter Zusatz von 110 μl (1.0 mmol) N-Methylmorphin bei -15°C aufgelöst.
    [0055] I/Stufe 2) Umsetzung des gemischten Anhydrids der Stufe I/1a mit der Aminokomponente der Stufe I/lb.
    [0056] Das Z-Pro-Phe-gem. Anhydrid wird mit dem Thr-OMet In insgesamt 40 ml DMF bei -15°C 4 Stunden zum Z-Pro-Phe-Thr-OMet umgesetzt.
    [0057] Vor der Aufarbeitung wird der 50%ige Überschuß an gemischtem Anhydrid zerstört. Bei 0°C wird der pH-Wert des Reaktionsproduktes mit wassriger, gesättigter KHCO3-Lösung auf pH 8 eingestellt und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Danach wird das Peptid mit 50-100 ml Äthylacetat (EtAc) extrahiert; das EtAc/Peptidgemisch wird mit gesättigter, wassriger NaCl-Lösung gewaschen. Nach einem weiteren abschließenden Waschen mit Wasser wird die EtAc-Phase eingedampft. I/Stufe 3) Abspalten der Schutzgruppe durch Hydrierung.
    [0058] Das Peptid wird in 30 ml Methanol gelöst und 100 mg
    [0059] Palladium auf Aktivkohle (Merck) zugegeben. Nach dem
    [0060] Verdrängen der Luft durch Stickstoff wird in das Reak¬tlonsgefäß Wasserstoff eingeleitet. Die Hydrierung wird bei 25°-30°C durchgeführt. Die Hydrierung ist beendet, wenn kein CO2 mehr freigesetzt wird, d.h. wenn nach Kontrolle in wassriger Ba(OH)2-Lösung kein Niederschlag mehr gebildet wird. Die Lösung wird filtriert, mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer einrotiert. Das bleibende Produkt Pro-Phe-Thr-OMet (I) wird dann später als Aminokomponente eingesetzt.
    [0061] II. Herstellung des Zwischenproduktes L-Pro-L-Phe-L-Thr-L-Ile-OMet (II)
    [0062] II/Stufe 1a) Herstellung des gemischen Anhydrids:
    [0063] Z-Thr-gem. Anhydrid.
    [0064] 379,5 mg (1.5 mmol) Z-L-Thr (Novab iochem, Schweiz) werden in 20 ml DMF unter Zusatz von 170 μl (1.5 mmol) N-MethyImorpholin gelöst und mit 180 μl Chlorameisensäureisobutylester bei -15°C 15 Minuten umgesetzt.
    [0065] II/Stufe 1b) Vorbereitung der Aminokomponente.
    [0066] 185 mg (1.0 mmol) L-Isoleucin-Methy lesterhydrochlorid (Bachem, Schweiz) werden in 20 ml DMF unter Zusatz von 170 μl (1.5 mmol) N-Methylmorpholin gelöst. II/Stufe 2) Umsetzung des gem. Anhydrids der Stufe H71a mit der Aminokomponente der Stufe Il/lb.
    [0067] Das Z-Thr-gem. Anhydrid wird mit dem Ile-OMet in insgesamt 40 ml DMF bei -15°C 4 Stunden zum Z-Thr-Ile-OMet umgesetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog wie bereits unter I/2 und I/3 beschrieben. Schließlich erhält man den Dipeptidmethylester Thr-Ile-OMet, der nachfolgend als Aminokomponente weiter umgesetzt wird.
    [0068] II/Stufe 3a) Herstellung des gemischten Anhydrids: Z-Pro-Phe-gem. Anhydrid
    [0069] Der gleiche Ansatz wird wie unter Stufe I/1a) beschrieben hergestellt. II/Stufe 3b) Vorbereitung der Aminokomponente. Das in Stufe II/2 erhaltene Dipeptid wird in 20 ml DMF unter Zusatz von 170 μl (1.5 mmol) N-Methylmorpholin gelöst. II/Stufe 4) Umsetzung des gemischten Anhydrids der Stufe II/3a) mit der Aminokomponente der Stufe II/3b Das Z-Pro-Phe gem. Anhydrid wird mit dem Thr-Ile-OMet in 40 ml DMF bei -15°C 4 Stunden zum Z-Pro-Phe-Thr-Ile-OMet umgesetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog wie bereits unter I/2 und I/3 beschrieben. Das erhaltene Tetrapeptid Pro-Phe-Thr-Ile-OMet (II) wird dann später als Aminokomponente eingesetzt.
    [0070] III. Weiterverarbeitung der Zwischenprodukte Pro-Phe-Thr-OMet (I)
    [0071] Pro-Phe-Thr-Ile-OMet (II)
    [0072] III/Stufe 1a) Herstellung des gem. Anhydrids: Z-Tyr-gem. Anh.
    [0073] 674 mg (1.5 mmol) N, O-di-Z-Tyrosin (Novab iochem, Schweiz) werden in 20 ml DMF unter Zusatz von 170 μl (1.5 mmol) N-Methylmorpholin gelöst und mit 200 μl (1.5 mmol) ChlorameIsensäureisobutylester bei -15°C 15 Minuten umgesetzt.
    [0074] III/Stufe 1b) Die Zwischenprodukte I und II werden in 20 ml DMF gelöst und mit je einem Ansatz der Stufe III/ la bei -15°C 4 Stunden umgesetzt.
    [0075] HI/Stufe 2)
    [0076] Die Aufarbeitung der jeweiligen Reaktionsprodukte der Stufe Ill/lb erfolgt wie unter 1/2 und I/3 beschrieben. Die Syntheseendprodukte Tyr-Pro-Phe-Thr-OMet
    [0077] Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OMet werden dann entweder direkt über Säulenchromatographie (Biogel P 2) gereinigt (bzw. nach einer in üblicher Weise durchgeführten sauren Esterhydrolyse) und nachfolgend analysiert, so wie von Lottspeich et al. (HoppeSeyler's Z. Physiol. Chem., 361, 1835-1839, 1980) beschrieben. Die gereinigten und mittels Aminosäureanalyse analysierten Peptide
    [0078] Tyr-Pro-Phe-Thr-OH
    [0079] Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OH wurden dann auf pharmakologische Wirkungen hin untersucht. (Vgl. Beispiel, 2) Die Herstellung der anderen erfindungsgemäßen Peptide erfolgte auf die gleiche Weise, wie dies oben be re i ts beschrieben wurde, wobei entsprechend der gewünschten Sequenz andere Z-Aminosäurederivate eingesetzt werden, so z.B. statt Z-L-Threonin, Z-D-Threonin; statt Z-ProPhe, Z-Prq-D-Phe; bzw. andere Aminosäuremethylester z.B.
    [0080] Threoninmethylester oder Serinmethylester verwendet werden. Die Synthese der anderen erfindungsgemässen Peptide erfolgt ebenfalls analog den Syntheseverfahren wie
    [0081] Lott spe i ch et a l . ( 1980 ) besch r i eben ( s i ehe oben ) . Die Peptidester wurden zum Zwecke der C-terminalen Amidierung in üblicher Weise einer Ammonolyse unterworfen.
    [0082] 2) Pharmakologische Wirkungen zweier erfindungsgemäßer Peptide (Tyr-Pro-Phe-Thr-OH und Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OH).
    [0083] Die beiden Substanzen zeigen spezifische opiatartige Wirkungen am elektrisch stimulierten plexus myentericus/Längsmuskel-Präparat des Meerschweinchenileums (GPI), Methode nach Schulz und Goldstein, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 183, 400, 1972.
    [0084] Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Substanz GPI
    [0085] Tyr-Pro-Phe-Thr 120,1
    [0086] Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile 290,1
    [0087] Normorphin 0.1
    [0088] Tabelle 1. Opiatartige Wirkungen zweier erfindungsgemäßer Peptide; die Zahlen geben diejenige Konzentration (μM) an, die notwendig ist, die elektrisch induzierte Kontraktion des Meerschweinchen-Darm-Präparates (GPI) um 50% zu hemmen (IC50- Wert). Die Zahlen sind Mittelwerte aus 4-5 Bestimmungen; die Standardabweichung von den Mittelwerten ist kleiner als 13%. Die Hemmungen des GPI sind mit dem spezifischen Opioid-Antagonisten Naloxon aufhebbar bzw. bei Vorbehandlung blockierbar.
    [0089] Die entsprechenden D-Ala 2-Verbindungen zeigen noch stärkere opiatartige Wirkungen am GPI-Präparat.
    [0090] Opiatartige Wirkungen können auch nach intracerebroventrtkulärer injektion bei Ratten beobachtet werden. Hierbei wird so vorgegangen, wie von Brantl et al., Life Sciences, 28, 1903-1909, 1981 beschrieben wurde. Als wirksame analgetische Dosis erwiesen sich 400 bis 800 μg der o.g. Peptide; die analgetische Wirkung ist mit Naloxon 10 mg pro kg Körpergewicht (intraperitoneal) aufhebbar bzw. bei Vorbehandlung mit Naloxon blockierbar.
    权利要求:
    Claims
    Ansprüche
    1) Pharmakologisch aktive Peptide der Formel:
    Tyr-Pro-Phe-Thr-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-T
    Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-T
    Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-D-T
    Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-D-E-T wobei Tyr gleich der Aminosäure Tyrosin, Pro gleich der Aminosäure Prolin, Phe gleich der Aminosäure Phenylalanin und Thr gleich der Aminosäure Threonin Ist. A, B, C, D, und E können jede beliebige Aminosäure der D- oder L-Form sein. T steht für OH, OR, NH2, NHR, NR2 oder NHNHR', wobei R gegebenenfalls die folgende Bedeutung hat: Substit. lineares oder verzweigtes C1 -10-Alkyl, Adamantyl, C1-10-Cycloalkyl oder C6-8- Aralkyl, zweckmäßigerweise Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl bedeutet und R' Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl, Cycloalkyl oder C6-8-Aralkyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches aliphat. C1-16-Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, C1-14-Alkoxy oder Halogen substituiert, aromatisches Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, Halogen oder C1-4-Alkoxy substituiert; lineares verzweigtes oder cyclisches C3-11 aliphatisches Urethan darstellt und deren pharmazeutische annehmbare Salze.
    2) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A = Isoleucin, Leucin, Serin oder Threonin, B = Isoleucin, Glycin, Serin oder Valin, C = Glycin, Leucin, Threonin, Asparagin oder Arginin, D = Glutamin, Lysin oder Arginin und E = Valin, Asparaginsäure, Leucin oder Arginin Ist.
    3) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylalanin in der 3.Aminosäureposition des Peptids (vom linken, N-terminalen Ende des Peptids her gerechnet) in der D-Form vorliegt. 4) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Threonin der 4. Aminosäureposition In der D-Form vorliegt.
    5) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure L-Threonin in der 4. Aminosäureposition durch Glutamin, Glycin oder Asparaginsäure ersetzt ist.
    6) Parmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß a) das N-terminale L-Tyrosin der allgemeinen Formel :
    vorliegt, wobei im einzelnen bedeuten:
    R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
    R4 für Wasserstoff oder zusammen mit R3 für eine Äthylenbrücke,
    R5 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C- Atomen oder eine R6-CO-Gruppe,
    R6 für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 17 C- Atomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, wobei die Phenylreste durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können, wobei die R5O-Gruppe sich in meta- oder para-Stellung zum
    W für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Cyclopropylmethyl, CyclobutyImethyl, R6CO-, H-Val, H-Ser, H-Arg, H-Lys, H-Ile, H-Tyr oder H-Phe. b) Das Phenylalanin der allgemei nen Formel vorliegt
    wobei im einzelnen bedeuten:
    R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
    R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z für 1 oder 2 steht. c) das Prolin der allgemeinen Formel vorliegt:
    wobei im einzelnen bedeutet:
    R9 für Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 oder 4 C-Atomen - am Stickstoff eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen gebunden ist - eine oder mehrere Ketogruppen in den Ring eingeführt sind.
    7) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren Prolin,
    Phenylalanin als Dehydroaminosäuren vorliegen.
    8) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptide folgende Struktur aufweisen: Tyr-Pro-Phe-Thr-OH
    Tyr-Pro-Phe-Thr-NH2
    Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OH
    Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-OH
    Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-Gln-OH
    Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-IIe-Gly-Gln-Val-OH
    Tyr-Pro-D-Phe-Thr-OH
    Tyr-Pro-D-Phe-Thr-NH2
    Tyr-Pro-D-Phe-Thr-Ile-OH Tyr-Pro-D-Phe-Thr-Thr-OH
    Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Ile-OH
    Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Ile-NH2
    Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Thr-OH
    Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Thr-NH2 Tyr-Pro-Phe-Gln-OH
    Tyr-Pro-Phe-Gln-NH2
    Tyr-Pro-Phe-Gly-NH2
    Tyr-Pro-Phe-Asp-OH
    Tyr-Pro-Phe-Asp-NH2 Tyr-Pro-Phe-Thr-Thr-OH
    Tyr-Pro-Phe-Thr-Ser-OH
    Tyr-Pro-Phe-Thr-Leu-OH 9) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8 dadurch gekennzeichnet, daß diese Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausüben.
    10) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß diese endokrine Wirkungen auslösen.
    11) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptide immunmodulierende Wirkungen vermitteln. 12) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptide eine Aktivierung des Zellstoffwechsels bewirken.
    13) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß diese nach Kopplung an Thyreoglobulin oder andere makromolekulare Eiweißkörper als Anttgene zur Erzeugung von Antikörpern im Säugetierorganismus verwendet werden.
    14) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper gegen die erfindungsgemäßen Peptide zur Bestimmung derselben in Körpergeweben und -Flüssigkeiten verwendet werden.
    15) Arzneimittel und Tierarzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie die in den Ansprüchen 1-12 charakterisierten pharmakologIsch aktiven Peptide und/ oder deren Derivate und/oder deren Säureadditionssalze und/oder deren Metallkomplexe enthalten.
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    RU2060998C1|1996-05-27|Способ получения пептидов, пептиды, иммуномодулирующая композиция и способ регуляции недостаточной или избыточной функции т-клеток у пациента
    US6303578B1|2001-10-16|Mu-opiate receptor peptides
    EP0177819B1|1992-04-15|Analoge vom Wachstumshormon befreiter Faktor und dessen Verfahren
    US4118483A|1978-10-03|Peptides having gonadoliberin activity and process for their manufacture
    DE3100974C2|1992-09-10|
    US6239107B1|2001-05-29|Conjugates of lipophilic moieties and fragments of vasoactive intestinal peptide |
    DK2402369T3|2016-02-01|Peptide fragments for inducing synthesis of extracellular matrix proteins
    DK172760B1|1999-06-28|Lineære og cycliske analoge til alfa-MSH-fragmenter med ekstraordinær styrke, lægemiddel eller kosmetisk præparat indeholde
    US3853837A|1974-12-10|Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor
    JP2633481B2|1997-07-23|酵素抵抗性免疫調節ペプチド
    US4388304A|1983-06-14|Angiotensin-II analogues with antagonizing effects, containing an ester group in position 8, and a process for the preparation thereof
    EP0315367B1|1994-04-06|Polypeptide
    AU592309B2|1990-01-11|Potent thymopentin analogs
    US4612365A|1986-09-16|Medicaments containing alpha 1-thymosin and having an immuno regulatory action and alpha 1-thymosin fragments
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0218650A1|1987-04-22|
    EP0199331A1|1986-10-29|
    AT46173T|1989-09-15|
    JPS62501422A|1987-06-11|
    EP0199331B1|1989-09-06|
    DE3514587A1|1986-10-30|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    EP0053029A1|1980-11-24|1982-06-02|Peninsula Laboratories Incorporated|Nicht-enkephalinartige Peptide, ihre Herstellung, sie enthaltende Zusammensetzungen und ihre medizinische und tierärztliche Verwendung|
    EP0137339A1|1983-09-19|1985-04-17|Brantl, Victor, Dr. med., Dipl.-Chem.|Pharmakologisch aktive Peptide|
    EP0176070A1|1984-09-28|1986-04-02|Brantl, Victor, Dr. med., Dipl.-Chem.|Pharmakologisch aktive peptide|GB2214810A|1988-01-12|1989-09-13|Univ Manchester|Nutritional compositions containing ¼ -casomorphins|
    WO1992002543A1|1990-08-01|1992-02-20|Cytel Corporation|Novel immunosuppressant peptides|BE885283A|1979-09-20|1981-03-18|Erba Farmitalia|Nouveaux peptides biologiquement actifs et leur emploi comme medicaments|US4795740A|1986-05-20|1989-01-03|Cohen Eric A|Antiviral peptides and means for treating herpes infections|
    US5066783A|1986-05-20|1991-11-19|Cohen Eric A|Antiviral peptides and means for treating herpes infections|
    法律状态:
    1986-11-06| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1986-11-06| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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